Des turqueries mozartiennes aux opéras nationaux du XIXᵉ siècle, les scènes lyriques de Turquie et des Balkans témoignent d’échanges culturels à double sens, où l’opéra devient tour à tour outil de modernisation et marqueur d’identité.

L’histoire de l’opéra en Turquie et dans les Balkans s’inscrit dans un espace culturel propice à de nombreuses hybridations esthétiques où la musique devient vecteur d’échanges, colorée d’influences réciproques en provenance d’Europe centrale, de Grèce et du monde ottoman.

D’Istanbul à Belgrade ou de Sarajevo à Ljubljana se développent des scènes lyriques, témoins d’échanges artistiques et lieux d’affirmation d’identité dans un contexte historique et politique complexe.

Influences à double sens

En Turquie, l’histoire de l’opéra s’inscrit sur une période longue. Dès le XVIIIᵉ siècle, l’Empire ottoman fascine les imaginaires européens tandis que la musique occidentale est prise pour modèle à la cour du Sultan. Les « turqueries » influencent les compositeurs à l’image de Mozart qui s’en inspire dans l’Enlèvement au sérail, opéra illustrant une représentation fantasmée de ce monde à travers des personnages symboliques, des percussions spécifiques et des rythmes inspirés du mehter militaire. Plusieurs analyses des « Turkish operas » montrent par ailleurs que le personnage du « Turc chantant » devient un motif récurrent sur les scènes européennes au XVIIIᵉ siècle. Cet engouement pour sa culture, à la fois exotique, raffinée et mystérieuse, participe à la construction d’un orientalisme musical européen.

Mais les influences furent à double sens. En effet, les réformes du Tanzimat du XIXᵉ siècle conduisent à un vaste mouvement de modernisation inspiré de l’Europe. Les élites ottomanes découvrent alors l’art lyrique italien et français, notamment à Istanbul et Smyrne, villes cosmopolites où sont érigés théâtres et salles de spectacle. La traduction et l’adaptation de ce genre en Turquie confirment le fait qu’il devient un outil de rénovation culturelle et d’ouverture sur l’occident.

Outils de modernisation

Cette dynamique s’accélère d’ailleurs avec la fondation de la République turque en 1923 sous Mustafa Kemal Atatürk. L’opéra comme la musique polyphonique deviennent alors des outils au service de la modernisation nationale. Des étudiants turcs sont envoyés en Europe afin d’être formés à la composition. Les apports esthétiques d’Ahmed Adnan Saygun, Ulvi Cemal Erkin, Necil Kazım Akses, Hasan Ferit Alnar et Cemal Reşit Rey réunis dans le groupe des « Cinq Turcs » sont significatifs et participeront à la création d’un langage lyrique contemporain mêlant traditions anatoliennes et écriture occidentale. L’exemple d’Özsoy, considéré comme le premier grand opéra national turc illustre cette hybridation musicale.

Actuellement, l’art lyrique turc est encouragé par le pouvoir politique à s’adresser à un public plus populaire et à mettre en valeur des traditions autochtones ou moyen-orientales.

La Turquie développe également un véritable réseau institutionnel lyrique à travers des villes comme Ankara, Istanbul, Izmir, Antalya ou Samsun qui possèdent désormais des maisons d’opéra nationales. Le nouveau centre culturel Atatürk d’Istanbul (AKM) symbolise d’ailleurs ce choix d’inscrire durablement l’art lyrique dans le paysage culturel turc contemporain et européen. Il n’est d’ailleurs pas anodin que l’Enlèvement au sérail y soit régulièrement repris, tel un désir de réappropriation turque d’une œuvre occidentale inspirée du monde ottoman… Même Harry Potter a fait l’objet d’une adaptation lyrique en 2015, témoignant d’une modernité assumée.

Valorisation des cultures locales

Dans l’ex-Yougoslavie, la présence de maisons d’opéra témoigne d’un passé lyrique assez méconnu, où s’élaborent des œuvres fortement inspirées par le folklore national et souvent teintées d’influences austro-hongroises et italiennes. Pendant qu’un maillage lyrique se constitue autour de théâtres répartis sur l’ensemble du territoire, plusieurs compositeurs comme Petar Konjovic s’inspirent de questions nationales non résolues. Ce dernier compose à partir de 1903 plusieurs opéras s’inspirant de la culture locale mettant en exergue le langage musical folklorique et des sujets prônant l’identité nationale. Par exemple, le Prince de Zeta a pour décor le royaume du Monténégro au Moyen Âge alors que son dernier opéra-oratorio la Patrie, terminé en 1960, s’appuie sur la bataille du Kosovo Polje en 1389.

À Ljubljana, l’opéra remonte au XIXᵉ siècle, alors que la ville appartient encore à l’empire austro-hongrois tandis qu’à Sarajevo, l’essor de la vie lyrique se développe après 1918 avec l’accueil, durant l’entre-deux guerre d’émigrés russes mais aussi de troupes en provenance de Zagreb ou de Belgrade, témoignant d’une forte circulation culturelle régionale. Le Théâtre national de Belgrade fondé en 1868 sous le règne du prince Mihailo Obrenovic joue également un rôle important dans la structuration de l’opéra yougoslave. La capitale serbe développe au XX^e siècle une programmation mêlant grands classiques italiens, répertoire slave et créations nationales. Pour fêter son centenaire, une reprise du premier opéra serbe Na Uranku, de Stanislav Binicki, y a été joué.

En Croatie, un regain d’illyrisme encourage la création par Lisinski du premier opéra croate, Amour et Malice, donné en 1846 à Zagreb avec le recours à des chanteurs autochtones.

L’opérette fit ensuite son apparition en 1863 avec le Mariage aux lanternes, d’Offenbach, traduit en langue locale. Plus tard, Ivan Zajc, compositeur viennois renommé, participera activement à la création d’une tradition locale. Sur la côte Adriatique, Split possède un héritage lyrique influencé par l’esthétique italienne, se matérialisant notamment par son festival d’été, fondé en 1954. De son côté, le Monténégro a longtemps concentré à Cetinje une activité culturelle importante. Balkanska carica, premier opéra national monténégrin inspiré d’un livret de Nicolas I^er Petrovic Njegosh, mis en musique par l’Italien Dionisio de Sarno San Giorgio, y a été joué en 1884.

Depuis 2006, le festival Operosa programme des opéras dans différents lieux patrimoniaux du pays tout en l’ouvrant sur l’espace européen. Cet engouement pour l’art lyrique touche également le Kosovo où l’on note l’émergence d’une activité soutenue par le pouvoir politique comme en témoigne la représentation récente de l’opéra Goca e Kaçanikut, de Rauf Dhomi, réunissant des artistes issus des pays limitrophes au sein d’une nouvelle institution, l’Opéra du Kosovo. L’opéra Syrigana, légende kosovare composé par Petrit Halilaj et dont la première représentation avait eu lieu sur une montagne proche du lieu de naissance de l’artiste s’est récemment exportée à Berlin.

Ainsi, ce territoire turco-balkanique riche d’interpénétrations culturelles complexes confère à l’opéra un rôle de marqueur identitaire au sein d’un espace de dialogue artistique transfrontalier. Le paysage lyrique s’y développe au gré des empires, des réseaux diplomatiques, des influences esthétiques et des transformations politiques.

Frédéric Lamantia ne travaille pas, ne conseille pas, ne possède pas de parts, ne reçoit pas de fonds d'une organisation qui pourrait tirer profit de cet article, et n'a déclaré aucune autre affiliation que son organisme de recherche.

L’ESSENTIEL

• Le débat sur le pluralisme dans l’audiovisuel public pose une question plus large : quelles règles pour les médias ?

• Trois principes peuvent servir de repères : neutralité, impartialité et objectivité.

• Les appliquer suppose de repenser le rôle des médias, des journalistes et de l’Arcom.

Le 27 avril 2026, la Commission d’enquête sur l’audiovisuel public présidée par le député Charles Alloncle (Union des droites) rendait son rapport. La presse retient sa volonté de réduire les dépenses et l’accent qu’il met sur la « neutralité » qui devrait caractériser en propre le service public. Le rapport évoque également un manque « d’impartialité » et reproche en substance au service public d’être trop à gauche. Mais qu’en est-il de l’espace médiatique en général ? Comment devrait-il être régulé ? Si l’on se dit que l’espace public a une vocation éducative et démocratique, à la suite par exemple du philosophe John Dewey, comment créer un espace public de qualité ?

Nos recherches ont permis d’identifier trois normes régulatrices qui devraient en être les bases : neutralité, objectivité et impartialité.

Pourquoi la neutralité ne concerne pas seulement le service public

La neutralité implique que le média n’influence pas la controverse à laquelle il s’intéresse : il ne fait qu’en rendre compte. Comment respecter cette exigence ?

Pour le rapport Alloncle, seul le service public y est contraint, les autres relevant de la liberté d’expression. Un média a donc le droit de ne s’intéresser qu’à certains faits et de choisir librement sa « ligne éditoriale ». Par exemple, on ne peut contraindre les magazines de ping-pong à parler de l’actualité internationale. C’est juste, mais seulement de manière partielle. En effet, le média ne doit-il pas avant tout servir de médiation au sein d’un public ? Telle serait la logique éducative décrite ici. Un média de ping-pong devrait médier les pongistes entre eux : faciliter leurs débats.

S’il « ventriloque » seulement une partie de son public, alors le média se sert de son pouvoir sur les représentations pour influencer le débat – comme le montrait déjà le sociologue Pierre Bourdieu au sujet de la télévision. Petit à petit, ce n’est plus le public qui débat et apprend, mais le monde médiatique qui influence les publics. Ce n’est donc pas seulement le service public qui devrait être neutre, dans cette approche, mais tous les médias.

Ajoutons que chaque média a un public : les pratiquants de volley ont leur média, les croyants le leur et ainsi de suite. Le risque est que chacun évolue dans une « bulle informationnelle » sans contact avec les autres. Il se produit alors ce qui est souvent observé sur les réseaux sociaux : une « polarisation » des débats. Chacun ne saisit plus les autres qu’au prisme de représentations simplistes.

L’Arcom, le régulateur du secteur des médias, a d’ailleurs pour mission de « garantir le pluralisme et la cohésion sociale ». Le pluralisme n’est donc pas simplement le multiple : il renvoie à cette totalité qu’est l’agencement de tous les publics à l’intérieur de médias plus généralistes. Plus le média est généraliste et donc plus il est « politique », si, par ce terme, on veut désigner le niveau le plus large de discussion, celui qui inclut tous les autres.

Mais comment réguler les médias généralistes entre eux ?

Cette question se pose pour l’ensemble des médias, et pas seulement pour le service public. L’Arcom devrait tout d’abord vérifier que les médias sont neutres par rapport à leur public : qu’ils ne le manipulent pas. Puis il devrait vérifier qu’il existe bien un « super-média » généraliste les agrégeant tous, de telle manière à organiser la neutralité générale de l’espace public. C’est ce qui devrait peut-être revenir à quelque chose comme un « service public ». C’est l’ensemble de l’espace médiatique qu’il doit réguler en organisant les discussions de telle manière à éviter la fragmentation. Dans ce cas, il ne peut pas être un média parmi d’autres. Il doit être identifié comme généraliste de niveau supérieur et la ligne éditoriale des autres médias doit être clairement affichée comme étant partielle.

Le problème se comprend en distinguant l’argumentation de la persuasion. La première consiste à convaincre un public virtuellement universel, comme si tous les publics étaient face à nous. La seconde cherche à convaincre un public particulier, au besoin en utilisant les préjugés et ignorances qu’il nourrit sur d’autres publics particuliers, qui sont absents.

Comment vérifier ? L’Arcom ne suffit pas. Les publics eux-mêmes doivent pouvoir être représentés et juger de la neutralité des médias, à l’exemple des baromètres qui sont demandés à France Télévisions (art. 20 du décret). Ceux-ci doivent être rendus publics.

Qui parle au nom du public ? Le problème de l’objectivité

L’objectivité est plus complexe qu’elle n’en a l’air. Elle ne renvoie pas seulement à « la factualité », c’est-à-dire à l’adéquation des mots par rapport aux faits. Elle doit aussi rendre compte sans distorsion des motivations et justifications des acteurs. C’est ce que le sociologue Max Weber entendait par « neutralité en valeur ». Elle doit enfin s’interroger sur la délimitation des controverses et les effets de storytelling que la sélection des faits peut générer : par exemple, ne parler d’une population que sous l’angle des problèmes qu’elle pose.

La plus grosse faille concernant l’objectivité a sans doute été identifiée par le sociologue Pierre Bourdieu : ce pouvoir des médias de parler au nom « des Français » sans s’assurer de l’objectivité de leurs propos. « Les Français » pensent-ils vraiment ce que certains journalistes leur font dire, en particulier ceux qui donnent leur avis sur tous les sujets ? L’objectivité ne peut pas être assurée par des généralistes. Les médias doivent plutôt faire appel à des experts de tous ordres, partant du principe que tout citoyen est expert d’un domaine particulier. Par exemple, les habitants d’une ville ou d’une vallée connaissent mieux leur environnement que tout autre, et c’est aussi le cas des praticiens expérimentés d’un métier.

La Charte d’éthique des journalistes prévoit d’ailleurs que donner son avis ne fait pas partie des attributions de la profession. Vu la complexité de la vérité, un minimum de culture épistémologique (l’étude critique de la façon dont un savoir est produit, prouvé et accepté) devrait en outre être exigé, de telle manière à pouvoir jauger du périmètre de validité d’une affirmation. Comme le montrent nos recherches, les manières d’animer une controverse peuvent rester diverses : avocat du diable, déclarer ses intérêts, défendre une position, chercher à être objectif, etc. Comme l’a démontré Kant, toutes ces positions ont leurs forces et leurs faiblesses du point de vue pédagogique.

Enfin les médias « d’information » devraient être identifiés comme tels, distingués des autres. Un label étroitement contrôlé devrait les identifier. Un média d’information est un média argumentatif, par opposition à un média de divertissement ou, pire, un média de persuasion, suivant les distinctions proposées plus haut.

Peut-on être impartial sans parler à tout le monde ?

L’impartialité se définit comme la prise en compte de tous les avis dans le débat. Elle est relative à un public, elle aussi. De même que les lecteurs d’un magazine de ping-pong s’attendent à des nouvelles du secteur et qu’ils écartent le reste, les lecteurs de droite attendent qu’on leur parle de sécurité et ceux de gauche d’égalité (pour schématiser). L’enjeu est dès lors celui qui a été évoqué plus haut : pour éviter la formation de « bulles informationnelles » et de médias de persuasion, la neutralité doit être respectée et tout public partiel doit être mis en relation avec un autre, en montant ainsi en généralité.

Les médias les plus intolérants devraient peut-être être interdits. Le rapport Alloncle le reconnaît d’ailleurs : « La liberté d’expression n’est cependant pas absolue. L’article 4 de la Déclaration de 1789 pose lui-même le principe de sa limitation : la liberté “consiste à pouvoir faire tout ce qui ne nuit pas à autrui”, ses bornes ne pouvant être “fixées que par la loi”. […] C’est dans ce cadre contraint, et non dans un espace de liberté illimitée, que s’exercent les droits et obligations de l’audiovisuel public » (p. 88).

Ces limites reposent sur ce que l’épistémologue Karl Popper appelait le « paradoxe de la tolérance » : tolérer l’intolérable détruit la tolérance. Qui doit en décider ? Fixer des bornes à la liberté d’expression est une question controversée et devrait donc échapper aux médias dits « d’opinion », qui marquent par là leur partialité. On peut imaginer des conventions de citoyens.

Trois exigences : une même boussole pour les médias

Neutralité, objectivité, impartialité : aucune des trois normes ne peut facilement être atteinte. Ce sont des idéaux régulateurs au sens de Kant, c’est-à-dire des directions idéales qui indiquent un horizon que l’on ne peut jamais atteindre entièrement. Il est cependant nécessaire d’en faire une boussole si l’espace public a vocation à éclairer les décisions en situation controversée. Dans tous les cas, l’Arcom devrait s’assurer que les médias permettent à leurs publics d’apprendre, et non d’être pris dans des bulles informationnelles qui sont parfois sciemment organisées par les propriétaires des médias, à l’exemple de l’usage qu’Elon Musk fait de X.

Fabrice Flipo ne travaille pas, ne conseille pas, ne possède pas de parts, ne reçoit pas de fonds d'une organisation qui pourrait tirer profit de cet article, et n'a déclaré aucune autre affiliation que son organisme de recherche.

L’ESSENTIEL

• La généralisation de la connexion Internet par voie satellitaire en Afrique s’illustre par l’implantation du fournisseur d’accès à Internet Starlink dans plus de la moitié des 54 États africains.

• Cette « starlinkisation » de l’accès à Internet en Afrique est perçue comme une aubaine pour lutter contre la fracture numérique, car elle permet d’accéder à un Internet à haut débit même dans les zones isolées.

• Cependant, la « nouvelle manne » technologique de la société SpaceX n’est pas sans incidence sur les activités militaires en Afrique.

Comme Janus, le dieu de la mythologie romaine, la « starlinkisation » de l’accès à Internet en Afrique présente deux visages antinomiques. D’un côté, il est fréquemment affirmé que la connexion à Internet que permettent les constellations de satellites en orbite basse de Starlink représente du « pain bénit » pour le renforcement de la connectivité sur le continent, eu égard aux multiples défaillances du réseau Internet en Afrique, fourni essentiellement par les infrastructures terrestres (câbles sous-marins et antennes relais). De l’autre côté, la généralisation de l’accès à Internet satellitaire, en particulier via le réseau Starlink, présente des enjeux militaires et sécuritaires prégnants en Afrique.

Une expansion supervisée

Au regard de l’essor de Starlink, les autorités africaines chargées de la régulation du secteur du numérique et des télécommunications sont tiraillées entre deux options : l’autorisation du réseau développé par SpaceX au moyen des licences d’exploitation, et l’interdiction des services du fournisseur d’accès Internet sur leurs territoires.

Aujourd’hui, plus de la moitié des États africains autorisent l’implantation et l’utilisation du réseau Internet par satellite Starlink. À côté de cette tentative de légalisation ou de régulation du réseau, se développe sur le continent un usage clandestin de Starlink non moins important, particulièrement dans les États qui interdisent toute commercialisation de ce dispositif.

Des usages sécuritaires faussement bénéfiques

Le système Starlink est perçu comme susceptible de présenter un intérêt opérationnel pour les forces de défense et de sécurité africaines positionnées dans des zones blanches ou isolées. Il leur permettrait de disposer d’une connexion Internet à haut débit adaptée aux conditions météorologiques extrêmes pour le fonctionnement des moyens de télécommunications (drones, téléphones, ordinateurs, GPS, etc.) déployés au soutien de leurs missions.

Cependant, un tel usage s’avère problématique à deux titres. D’une part, en matière de technologies numériques, le risque zéro n’existe pas. Les dispositifs technologiques les plus fiables peuvent avoir des portes dérobées ou présenter des vulnérabilités. La connexion par voie satellitaire ne fait pas exception à cette règle. Ainsi, outre le fait qu’elles soient hébergées en dehors du continent africain, les données sensibles issues des usages militaires et sécuritaires des satellites de SpaceX par les États africains sont susceptibles d’être interceptées par des satellites appartenant à d’autres États, notamment à des fins d’espionnage et de déstabilisation.

D’autre part, dans un contexte où les projets de constellations souveraines (comme IRIS, Northrop Grumman et York Space) se multiplient aussi bien en Europe qu’aux États-Unis afin de limiter la dépendance numérique à SpaceX, ce serait pour les États africains une erreur stratégique que de faire transiter à jamais leurs données sensibles (de nature militaire et sécuritaire) via les satellites d’un géant du numérique soumis à une législation étrangère.

Un possible usage détourné de Starlink par les groupes armés

Le modèle économique de SpaceX semble consister à rendre Starlink accessible en facilitant l’abonnement et l’installation de l’équipement (fourni dans un kit compact et portable). Cette facilité d’accès au dispositif aussi bien dans les pays africains qui l’autorisent que dans ceux qui l’interdisent favorise un usage militaire détourné de Starlink. Plus précisément, les groupes armés ou terroristes actifs en Afrique peuvent utiliser Starlink à des fins opérationnelles, précisément pour communiquer, diffuser des contenus apologistes et coordonner leurs actions sur le terrain, tout en échappant aux possibilités d’interception de leurs données de télécommunications par les autorités militaires et policières.

Cet usage détourné de Starlink à des fins terroristes semble prendre de l’ampleur particulièrement au Sahel.

Des garde-fous existants mais fragiles

Dans l’espoir de garder le contrôle sur la connectivité via Starlink, plusieurs États africains font le choix d’autoriser son déploiement et sa commercialisation sur leurs territoires.

Concrètement, en délivrant une licence ou une autorisation d’exploitation de Starlink, ces États s’assurent tout d’abord de l’enregistrement de chaque kit Starlink auprès des autorités de régulation à des fins de contrôle. Ensuite, la licence leur confère le droit de mettre à la charge du fournisseur d’accès à Internet des obligations spécifiques. Ainsi, en cas de non-respect d’injonctions gouvernementales de restriction ou de blocage total ou partiel du réseau par l’entreprise, les États pourraient brandir la carte de la suspension ou de l’annulation de ses activités sur leurs territoires.

Cependant, il semble difficile d’imaginer que ces États puissent enjoindre à SpaceX de leur permettre d’accéder aux données de communication ayant transité par ses satellites, comme ils le feraient face aux opérateurs de télécommunications traditionnels. La raison est simple : les États africains ne contrôlent ni les infrastructures du réseau satellitaire, ni les données et encore moins les décisions prises par SpaceX.

Les États réfractaires à la « starlinkisation » du réseau Internet sur leurs territoires peuvent déployer des systèmes de brouillage des fréquences dans une zone donnée afin d’empêcher l’usage militaire de Starlink par les groupes armés. Mais étant donné que ces systèmes de brouillage sont généralement mis sur le marché par des entreprises privées, leur utilisation accentue encore la dépendance numérique des États africains.

L’Afrique peut-elle échapper à la dépendance vis-à-vis de structures étrangères ?

Bien qu’il s’agisse d’une option favorisant un accès universel garanti à un réseau Internet haut débit, l’essor de la connexion Internet satellitaire en Afrique présente de réels enjeux sécuritaires et militaires.

De surcroît, l’utilisation du réseau Starlink à des fins de défense et de sécurité par les États africains accroît leur dépendance numérique à l’égard d’un opérateur technologique privé et étranger dont ils ne contrôlent ni les infrastructures ni les données.

Face aux défaillances liées à la connexion Internet via les infrastructures terrestres, il serait pertinent de mettre en place des projets de constellations souveraines ou africaines afin de garantir une connexion Internet par voie satellitaire sans dépendance étrangère subie.

Maxim Haba est docteur en droit public de l'Université de Bordeaux. Il est spécialisé en droit public du numérique. Il est également délégué territorial du Défenseur des droits et fondateur de l'association Lextic.

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L’ESSENTIEL

• Certaines cellules cancéreuses utilisent la vitamine B12 pour produire de la méthionine, acide aminé indispensable à leur survie et leur forte prolifération.

• Une molécule leurre, semblable à la vitamine B12, mais qui ne permet pas la synthèse de méthionine, a été développée.

• L’efficacité de cette approche a été démontrée in vitro et chez la souris.

Et si une force des cellules cancéreuses pouvait devenir leur point faible ? Nous avons mis au point un nouveau traitement anticancéreux ciblant deux nutriments, la vitamine B12 et la méthionine qui montre une efficacité dans de nombreux cancers.

Cette découverte et le traitement qui en découle viennent d’être publiés dans Cancer Letters.

Les coulisses d’une découverte : comprendre les liens entre méthionine, B12 et cancers

Nous travaillons depuis plusieurs années sur le lien entre cancer et vitamine B12, un nutriment présent dans notre alimentation (viande, poissons et produits laitiers notamment). Alors que son dosage sanguin est utilisé pour rechercher une carence, il arrive de découvrir une élévation de cette vitamine. Cette augmentation surprenante de la vitamine B12 est associée à différentes maladies, dont des cancers.

Certains ont cru un temps que ces taux élevés de B12 pouvaient favoriser le développement de cancers, mais nos travaux ont démontré l’inverse : c’est en fait la présence de certains cancers qui engendre l’élévation de la vitamine B12 sanguine et surtout de ses transporteurs, appelés transcobalamines, qui permettent aux cellules de la capter. Nous nous sommes donc demandé si ces cancers n’auraient pas des besoins particulièrement élevés en vitamine B12.

C’est là qu’entre en scène un deuxième acteur : la méthionine, un acide aminé (petit morceau de protéine), lui aussi apporté par l’alimentation (protéines d’origine animale ou végétale). Depuis plus de soixante ans, on sait que les cellules cancéreuses ont des besoins élevés en méthionine, au point que les en priver aboutit à un effet anticancéreux, bien plus marqué que la privation d’autres nutriments.

En effet, la méthionine permet aux cellules cancéreuses de proliférer rapidement, maintenir leur agressivité (invasion, potentiel métastatique, résistances thérapeutiques) et résister à certains stress. Des traitements reposant sur sa privation ont donc été développés : régimes alimentaires pauvres ou dépourvus de méthionine (approches très encadrées où l’apport en protéines est remplacé temporairement par une nutrition artificielle apportant les autres acides aminés, mais pas la méthionine), ou enzyme dégradant la méthionine sanguine (appelée méthioninase). Cependant, malgré des résultats très prometteurs en laboratoire, ces stratégies se sont révélées décevantes chez l’humain, restées bloquées aux premières phases de développement clinique.

Cette efficacité limitée semble venir de l’hétérogénéité des cancers humains : un même cancer peut contenir des cellules « méthionine-dépendantes », sensibles à la privation en méthionine, mais aussi des cellules « méthionine-indépendantes », capables de proliférer normalement en l’absence de méthionine. Très peu étudiées jusque-là, ces cellules méthionine-indépendantes représentaient un obstacle majeur à l’efficacité de ces traitements.

C’est ici que tous les morceaux s’assemblent : pour produire ou recycler de la méthionine, nos cellules ont besoin d’une enzyme, la bien nommée méthionine synthase, qui ne fonctionne qu’en présence de… vitamine B12.

Plutôt que de considérer que cette « indépendance » en méthionine venait de besoins moindres, nous avons découvert que ces cellules sont plutôt « autonomes » : leurs besoins en méthionine restent élevés, mais elles sont capables de la produire elles-mêmes grâce à la méthionine synthase, en captant de grandes quantités de vitamine B12.

De la découverte scientifique à une innovation thérapeutique

Toute notre équipe est animée par la volonté de transférer nos découvertes scientifiques vers les patients. Il ne s’agissait donc pas seulement d’expliquer comment certaines cellules cancéreuses pouvaient se passer de méthionine, nous souhaitions tirer de cette découverte une nouvelle stratégie thérapeutique.

Connaissant maintenant les besoins en vitamine B12 de certaines cellules cancéreuses pour produire de la méthionine, nous les avons placées dans quatre conditions : une condition normale, une privation en méthionine, une privation en vitamine B12 et une double privation en méthionine et en B12.

Le résultat était sans appel : alors que la privation en B12 n’a aucun effet et que la privation en méthionine n’a qu’un effet très modéré sur ces cellules justement résistantes à cette privation, la double privation produit un effet anticancéreux majeur. Notre traitement illustre ainsi le principe d’une thérapie métabolique : exploiter les besoins particuliers des cellules tumorales (ici en méthionine) et leurs mécanismes de compensation (ici via la vitamine B12) pour retourner leur métabolisme contre elles.

Nous avons confirmé cette efficacité en laboratoire sur des cellules cancéreuses issues de cancers très différents : pulmonaire, pancréatique, colique, urinaire, neurologique, mélanome, leucémie… Puis, pour nous rapprocher de la réalité de tumeurs humaines hétérogènes, nous avons ensuite testé cette double privation directement sur des morceaux de tumeurs de patients récemment opérés : là encore, nous confirmions l’effet anticancéreux.

Tout l’enjeu en cancérologie est d’agir sur les cellules cancéreuses sans être toxique pour les cellules saines. C’est un autre point fort de cette approche : les cellules saines ont de moindres besoins en méthionine, et ne souffraient donc pas de cette double privation en méthionine et en B12, leur permettant de proliférer normalement.

Une « fausse vitamine B12 » comme leurre pour les cellules cancéreuses

Il nous restait ensuite à imaginer comment transformer cette stratégie développée en laboratoire en un traitement transposable à l’humain. Or, s’il est possible de diminuer le taux sanguin de méthionine par des régimes ou un traitement qui la dégrade, notre corps possède des réserves en vitamine B12 de l’ordre de plusieurs années, rendant impensable toute stratégie reposant sur une diminution des apports alimentaires en B12 à visée thérapeutique.

Nous avons donc utilisé une autre approche : une molécule leurre. Nous avons synthétisé une molécule qui ressemble à s’y méprendre à la vitamine B12, à une petite modification près. Ainsi, elle se lie au transporteur sanguin de la vitamine B12, entre dans les cellules par le même récepteur, puis se fixe sur l’enzyme méthionine synthase… mais ne l’active pas. Les cellules cancéreuses captent alors ce leurre au lieu de capter la vraie vitamine B12, et deviennent incapables de produire la méthionine dont elles ont besoin.

Nous avons alors testé ce traitement chez des souris porteuses d’un cancer pancréatique. Ces animaux étaient répartis en quatre groupes et recevaient soit une alimentation normale, soit un régime réduit en méthionine, associé à l’administration soit d’un placebo, soit de cette « fausse vitamine B12 ». L’efficacité de la bithérapie était confirmée : les cancers pancréatiques grossissaient dans tous les groupes, sauf lorsque le régime réduit en méthionine était associé à la fausse B12.

Les premiers résultats de tolérance observés chez l’animal sont également très encourageants : alors que la carence en vitamine B12 est habituellement responsable d’une anémie, la dose efficace de notre fausse B12 n’a entraîné aucune anémie ni autre anomalie des cellules sanguines chez nos animaux. Ceci s’explique par la synergie de notre bithérapie : le traitement « A+B » est bien plus efficace que la simple addition de l’effet du traitement « A » et de celui du traitement « B ». Cette synergie permet d’obtenir un effet anticancéreux important avec des doses plus faibles, donc moins toxiques.

Le travail restant

S’il a fallu près de cinq ans de travail pour en arriver là, le chemin nécessaire pour amener ce traitement jusqu’aux patients reste encore long. Au sein du laboratoire MitoLab (unité MitoVasc, Inserm U1083, CNRS UMR6015, Université d’Angers), et avec le soutien du Centre hospitalier du Haut-Anjou, nous poursuivons ce travail avec beaucoup d’engagement : optimiser la molécule, évaluer précisément sa tolérance, déterminer dans quel(s) cancer(s) le tester en priorité, et identifier les traitements existants auxquels il pourrait être associé.

Ce projet a déjà bénéficié du soutien de plusieurs acteurs académiques, hospitaliers et de valorisation (SATT Ouest Valorisation, CNRS Innovation, CHU d’Angers, CH du Haut-Anjou, Université d’Angers, Région Pays-de-la-Loire, SNFMI), et son développement vers l’humain nécessitera de nouvelles ressources, qu’elles viennent de financements philanthropiques, institutionnels ou de partenariats industriels pour accompagner les prochaines étapes.

Valentin Lacombe a reçu, pour accompagner ce projet, des financements de la Société Nationale Française de Médecine Interne, de la SATT Ouest-Valorisation, du CNRS Innovation, de l'Université d'Angers, du CHU d'Angers, et de la Région Pays-de-la-Loire. Il est inventeur principal de la demande de brevet PCT/EP2025/060392, liée à cette stratégie thérapeutique, mais non propriétaire du brevet, détenu conjointement par le CNRS, l'Inserm, l'Université d'Angers, le CHU d'Angers et le Centre Hospitalier du Haut-Anjou.

L’ESSENTIEL

• Dans les vignobles, les maladies du bois font des ravages.

• Un nouveau produit, le subsalicylate de bismuth, présente des résultats très prometteurs.

• Découvrez comment il a été développé et comment les viticulteurs pourront s’en saisir.

Le monde de la viticulture fait face, depuis plusieurs décennies, à un mal qui le ronge : les maladies du bois (MDB) de la vigne telles que l’Esca ou le dépérissement au Botryoshpaeriaceae aussi appelé BDA (Black Dead Arm). Ces maladies engendrent des catastrophes économiques mondiales estimées à 1,5 milliard de dollars par an (environ 1,3 milliard d’euros), ce qui est extrêmement dommageable notamment pour la France, premier pays exportateur de vins au monde.

En effet, ces maladies entraînent de façon quasi systématique la mort des ceps (les troncs des vignes), obligeant les viticulteurs à arracher, replanter et surtout patienter. Il faut compter en moyenne 5 années avant que le jeune cep ne soit productif ce qui implique des pertes économiques colossales mais aussi une baisse de la qualité des vins.

Remplacer un produit efficace mais dangereux

Avant 2001, il était possible pour les viticulteurs français d’utiliser un produit antifongique extrêmement efficace dans la lutte contre deux maladies du bois de la vigne, l’Esca et le dépérissement au Botryoshpaeriaceae : l’arsénite de sodium, produit interdit du fait de sa toxicité, tant pour l’humain que pour l’environnement. Malheureusement, à ce jour il n’existe aucun produit phytosanitaire commercialisé ayant une efficacité similaire du fait de la difficulté de combiner efficacité antifongique, absence de toxicité humaine et environnementale et répondant aux contraintes réglementaires actuelles.

De nombreuses recherches ont vu le jour ces dernières décennies, à travers le monde, afin de pallier ce manque de solution efficace pour le traitement des MDB. En France, la mise en place par le gouvernement du plan Écophyto II+ en 2018 a contraint le monde agricole à réduire et améliorer l’utilisation des produits phytosanitaires et a ainsi permis d’entreprendre de nouveaux projets de recherche sur les développements de produits innovants et de nouvelles méthodes de traitement plus respectueux de l’environnement et de la santé des opérateurs.

C’est dans ce cadre que notre laboratoire de l’Université de Haute Alsace a développé un nouveau moyen de traitement curatif : l’endothérapie végétale verticale, méthode de traitement consistant à injecter le produit phytosanitaire directement au cœur du bois en perçant au préalable au niveau de la tête du cep afin de cibler directement l’amadou (figure 1), pourriture blanche résultant de la dégradation importante du bois par les champignons pathogènes impliqués dans les MDB.

Parallèlement à cette étude, nous avons mené un screening de différentes molécules contenant des éléments proches de l’arsenic (mais moins toxiques) qui a permis de mettre en lumière les potentielles propriétés antifongiques du subsalicylate de bismuth (BSS).

Un candidat très intéressant

Le BSS est un candidat fort intéressant, car il est utilisé depuis plus des décennies comme agent pharmaceutique dans le traitement des troubles gastro-intestinaux. C’est un sel insoluble composé d’acide salicylique (précurseur de l’aspirine) et de bismuth, qui présente à la fois des propriétés antibactériennes et gastro-protectrices. L’objectif de la suite de notre étude a donc été de développer une formulation liquide contenant du BSS adaptée à la méthode de traitement par endothérapie végétale verticale, respectueuse de l’humain, de l’environnement et possédant des propriétés antifongiques permettant de lutter efficacement contre les MDB.

Rapidement, le choix du milieu permettant de disperser les particules de BSS s’est porté vers le polyéthylène glycol 200 (PEG 200), un polymère liquide largement utilisé en formulation de produits cosmétiques (dans les savons par exemple) ou encore dans le domaine pharmaceutique. L’avantage principal de ce polymère est son profil amphiphile, c’est-à-dire ses affinités aussi bien avec les composés hydrophiles (eau) qu’avec les composés hydrophobes (huile). Ce sont ces dernières propriétés qui ont permis de mettre en dispersion le BSS.

Une fois le milieu de dispersion établi, les propriétés antifongiques du BSS formulé ont été vérifiées afin de s’assurer que la formulation n’altérait pas les propriétés intrinsèques du composé. Ainsi des tests d’inhibition de croissance mycélienne ont été réalisées sur des champignons pathogènes associés aux MDB avec une solution concentrée de BSS dans du PEG 200 préparée et ajoutée au milieu de culture des pathogènes. Un suivi de la croissance a été réalisé en comparaison avec les « témoins » et des mesures ont été réalisées et comparées aux « témoins » afin de valider l’inhibition de croissance des champignons par le BSS formulé.

Comme le démontrent la figure 2 et le tableau 1, le BSS formulé s’avère extrêmement efficace pour lutter contre la croissance de 4 champignons pathogènes associés aux MDB. Ces résultats démontrent non seulement que le BSS garde ses propriétés antifongiques lorsqu’il est formulé dans du PEG 200, mais également que cette formulation permet d’obtenir des tailles de particules de BSS si faibles que la biodisponibilité du produit en est accrue. En effet, plus les particules de BSS sont de petites tailles, plus la surface de contact entre le composé et la cible (= biodisponibilité) est grande et donc l’efficacité améliorée.

Du laboratoire à la vigne

Suite aux résultats positifs de ces premiers tests, une étude écotoxicologique a été réalisée par un laboratoire certifié et a démontré l’absence de toxicité du BSS formulé vis-à-vis de l’environnement (sur les compartiments sols et eau) ce qui nous a permis de poursuivre l’étude par des tests au vignoble.

Ainsi, des essais expérimentaux de traitement au BSS formulé dans du PEG 200, par endothérapie végétale verticale, ont été réalisés pendant 4 années, sur quatre parcelles de vignes dans le vignoble alsacien, sur deux cépages sensibles aux MDB (Riesling et Gewurztraminer). Pour ce faire, le produit a été injecté, manuellement, car il n’existe pas encore de machine permettant d’automatiser le traitement, à l’aide d’une seringue dans chaque pied présentant des symptômes des MDB et cela 3 fois par an. Le temps de traitement a été estimé à environ 1 min 30 par pied de vigne.

Les résultats sont actuellement en cours de traitement informatique et statistique, mais l’efficacité observée au vignoble permet d’entrevoir le développement futur d’un traitement et d’une méthode curatifs avec le BSS formulé pour une utilisation en endothérapie végétale verticale. Tout ceci dans le but de proposer in fine à la profession viticole une solution efficace, respectueuse de l’humain et de l’environnement, pour lutter contre le fléau des MDB.

DELAITE Christelle a reçu des financements du ministère de l'enseignement supérieur et de la recherche ainsi que de la SATT Conectus Alsace.

Loriane MERLEN a reçu des financements du ministère de l'enseignement supérieur et de la recherche ainsi que de la SATT Conectus Alsace.

BENARD GELLON Mélanie a reçu des financements du ministère de l'enseignement supérieur et de la recherche ainsi que de la SATT Conectus Alsace.